Naviko evoliucijos modeliavimo tyrimas atskleidžia pagrindinį kompromisą, kurį būtų galima panaudoti vėžio gydymui

Naviko evoliucijos modeliavimo tyrimas atskleidžia pagrindinį kompromisą, kurį būtų galima panaudoti vėžio gydymui

Nors vėžinių ląstelių sukauptos mutacijos atsiranda daugiau ar mažiau atsitiktinai, tam tikri vėžio augimui būtini genų sritys yra mutavusios dažniau nei kitos nustatytose navikuose. Liudviko centro memorialiniame Sloan Kettering (MSK), MSK, Niujorko Weill Cornell medicinos koledžo ir Icahn medicinos mokyklos Sinajaus kalne mokslininkų vadovaujamas tyrimas sumodeliavo ir eksperimentiškai patikrino mutacijų atrankos sąveiką tokie genai ir jų polinkis pakviesti imuninę ataką prieš naviko ląsteles. Jo išvados, pateiktos dabartiniame numeryje Gamtaatskleidžia pagrindinį kompromisą, kuris lemia naviko evoliuciją ir kuris gali būti panaudotas tiek vėžio prevencijai, tiek gydymui.

„Mūsų išvados rodo, kad imuninė sistema lengviau aptinka tam tikrų tipų mutacijas, dažniausiai pasitaikančias navikuose, ir tai gali būti optimalūs pritaikytos imunoterapijos, skirtos vėžiui gydyti ir užkirsti kelią, taikiniai“, – sakė Ludwig MSK tyrėjas Taha Merghoub, vadovavęs tyrimui. studijuoti su Roberta Zappasodi, Ludwig MSK alumne, šiuo metu Weill Cornell, MSK skaičiavimo biologais Benjamin Greenbaum ir David Hoyos bei Sinajaus kalno Marta Prabanga.

Tyrinėdami „mutacinių taškų“ atsiradimą genuose, kurie skatina vėžį, mokslininkai iškėlė hipotezę, kad jie tikriausiai atspindi rizikos ir naudos balansą besiformuojančioms vėžio ląstelėms. Tai reiškia, kad tam tikros mutacijos padėtų vėžio ląstelėms, aktyviai skatindamos jų dauginimąsi ir išgyvenimą. Tačiau jie taip pat gali kainuoti, nes tokių mutacijų baltyminiai produktai imuninei sistemai gali būti pateikiami kaip „neoantigenai“, išprovokuojantys imuninį ataką prieš naviką.

Tyrėjai samprotavo, kad jei navikai toleruoja šią riziką, nes hotspot mutacijos suteikia reikšmingą augimo pranašumą jų sudedamosioms ląstelėms, mutantiniai baltymai būtų idealūs kandidatai tikslinei imunoterapijai. Arba, jei viešosios interneto prieigos taškai būtų teikiami pirmenybė tik todėl, kad jie nepatenka į imuninės priežiūros sistemą, jie būtų mažiau optimalūs taikiniai.

Kad išsiaiškintų, kas yra tiesa, mokslininkai taikė statistinės fizikos ir mašininio mokymosi koncepcijas, kad matematiškai modeliuotų mutacinių taškų atsiradimą TP53, plačiai ištirtame naviko slopinimo gene, mutavusiame daugiau nei pusėje visų vėžio atvejų. Jų modelyje buvo atsižvelgta į tai, kaip skirtingos TP53 mutacijos daro įtaką jo koduojamo baltymo funkcijai, vėžinių ląstelių, turinčių kiekvieną mutantą, tinkamumui ir kiek matoma kiekviena padarė naviką imuninei sistemai.

Modelis parodė, kad mutacijos, kurios keičia baltymų funkciją taip, kad būtų naudingos navikams, negali vienu metu išvengti imuninės priežiūros, ir prognozuota, kad tam tikros TP53 taško mutacijos sergant kiaušidžių ir šlapimo pūslės vėžiu bus geriau matomos imuninei sistemai. Šios išvados atsispindėjo neoantigenų, sukurtų dėl TP53 mutacijų 100 sveikų donorų, ekranuose.

Mūsų modelis taip pat tiksliai numatė bendrą pacientų išgyvenamumą keliose vėžio pacientų grupėse „The Cancer Genome Atlas“, įskaitant plaučių vėžiu sergančius pacientus, kurie buvo gydomi imunoterapija. Be to, įvertinamas vėžio atsiradimo amžius žmonėms, kuriems diagnozuotas Li-Fraumeni sindromas ir kurie linkę susirgti vėžiu dėl paveldimų TP53 genų mutacijų.


Taha Merghoub, Ludwig MSK tyrėjas

Peržiūrėję literatūrą apie TP53 mutacijas, aptiktas ikivėžiniuose audiniuose, mokslininkai rado tuos pačius židinius, kaip ir navikuose. Tačiau kiekvieno taško dažnis skiriasi, o tai rodo, kad augliai ankstyvame augimo etape teikia pirmenybę tokių mutacijų augimo potencialui, o ne rizikai, kurią jie kelia imuninės sistemos aptikimui.

Tai rodo, kad kai kurios „hotspot“ mutacijos gali būti geriau tinkamos tikslios imunoterapijos tikslams. Labiausiai įdomu tai, kad tokie tiksliniai neoantigenai dažniau rodomi ikivėžiniuose audiniuose, jų imunoterapinis taikymas gali padėti išvengti piktybinių navikų atsiradimo, ypač žmonėms, kurie turi paveldimą polinkį į vėžį.

Šaltinis:

Liudviko vėžio tyrimų institutas

Žurnalo nuoroda:

Hoyos, D., ir kt. (2022) Pagrindiniai imuniteto ir onkogeniškumo kompromisai apibrėžia vairuotojo mutacijos tinkamumą. Gamta. doi.org/10.1038/s41586-022-04696-z.

.

Leave a Comment

Your email address will not be published.